Raja Darius III dari Parsi menghukum mati Charidemus, ketua askar upahan Yunani yang hidup dalam buangan di Parsi, kerana mengkritik persediaan-persediaan yang diambil untuk Pertempuran Issus.
Alexander mencapai kemenangan yang utama terhadap tentera Parsi dalam Perang Sungai Issus di Cilicia, tetapi Darisu III, maharaja Parsi, dapat melarikan diri. Darius meninggalkan isteri, kedua-dua puteri, ibunya Sisygambis, dan kebanyakan harta karun peribadi. Alexander menangkap keluarga Darius dan memperlakukan mereka dengan baik.
Alexander menjadikan salah seorang pegawainya, Nearchus, sebagai satrap (gabenor) kepada Lycia dan Pamphylia yang baru ditaklukkan di Anatolia, serta melantik jeneralnya, Antigonus, sebagai satrap Phrygia.
Dari Issus, Alexander mara ke arah selatan masuk ke Syria dan Phoenicia, dengan tujuan untuk memencilkan armada Parsi daripada pangkalan-pangkalannya dan dengan itu, memusnahkannya sebagai sebuah angkatan tentera yang berkesan. Kota-kota Phoenicia di Marathus dan Aradus tidak menentang tentera Alexander. Parmenion dihantar untuk mencuba memiliki Damascus dan harta rampasannya yang kaya, termasuk tabung perang Darius.
Selepas menawan Byblos dan Sidon, Alexander terpaksa mengepung Tyre.
Sebagai jawapan kepada surat Darius yang menawarkan kedamaian, Alexander mendesak penyerahan Darius tanpa syarat.